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粒子微粒化 Particle size reduction

在不同領域的應用中，將粒子微粒化甚至奈米化，都有其原因及理由，例如導電材料可因此而增加導電性；散熱材料增加其散熱效率；油墨的色域能更廣；發光材料能讓發光波長更集中；乳液的安定性更好；藥物的藥效更佳等族繁不及備載。通常而言，隨著懸浮液或塗佈液中之材料粒子的粒徑變小而且粒徑分布均勻度更佳，其附加價值也因而提高。因而粒子微粒化也一直是材料科學發展中，尤其是材料配方的開發及最適化工程中，非常重要的一環。隨著材料科技的發展與奈米技術的精進，市場上已經開發出一些方法與工具用以將目標物質的粒徑微小化或減少粒徑至奈米尺寸。其中不管是Bottom-Up的生成法，或者是Top-Down的粉碎分散法，常用的方法如粉碎機，噴射氣流磨，高轉速均質機，球磨機，超音波粉碎分散法等。每一種技術都有其優缺點以及適用的產品向與應用，幾乎每種方法也各自有能力達到將物質微粒化或甚至奈米化的結果。但同樣將粒子或液滴微粒化，現今的挑戰變成是如何以最簡便，最乾淨，最節能，最有效率，最容易清洗與操作來達到粒子微粒化的目的，當然在大量生產時再現性與規模放大生產的可行性，都應該是經營者必須一倂考慮的因素。

Impact mixer利用濕式微粒化技術，以高壓流體帶動其中物質，經過特殊的流道設計，高速互相碰撞或撞擊堅硬的物質，達到物質微粒化以及均勻化的目的，其中無任何可動元件及其他研磨介質，只需調節操作壓力及處理時間，不像其他的微粒化方法及工具，需考慮研磨介質的粒徑及材質，攪拌轉速，攪拌葉角度等其他微粒化工具所伴隨而來的複雜無法控制的參數，影響微粒化的效果。使用者將可更專注的將心思集中在材料配方的最適化，而非微粒化工具的調整參數最佳化及操作上。

細胞破碎 Cell rupture

在生物工程科技的領域中，發酵、萃取、分離、純化經常是決定產率與質量的關鍵。超高壓細胞破碎法在細胞破碎，以釋放取出胞內物質的功能，近來頗受業界及研究人員關注。傳統的超音波破碎方法，具有試樣損失少，機台成本低，樣品量小適合實驗室的優點，但操作時之破壁效率低，所需破碎時間長，易造成試樣溫度上升影響活性，在較大規模操作時，超音波傳遞及散熱效果差，破壁均勻效果差，實驗數據不易規模放大。超高壓分散均質設備 Impact Mixer™ 以幫浦輸送試樣通過壓力產生器(Pressure Generator)，細胞懸浮液通過壓力產生器中的特殊微流道後，以每秒數百米的速度相互對撞，並撞擊其中腔體的堅硬物質後，經由氣穴作用而使細胞破碎。相較於相似原理之一般高壓細胞破碎機僅以陶瓷元件組成，超高壓分散均質設備 Impact Mixer™以鑽石構成之對撞式高壓產生器，所產生的剪切力梯度較高，破壁效率佳；也不使用可動元件調整流道間隙因而造成流道死角，增加殘餘物互相污染機會；其操作簡單，清潔維護容易。對應於實驗室規模的需求，本公司最近發表之實驗型超高壓分散均質設備 Laboratory Impact Mixer™，只需使用實驗室常見之單相電壓驅動，節能低噪音，不需額外投資使用大型空壓機，耗損大量壓縮空氣以形成高壓。除擁有高壓細胞破碎的質量優點外，並具有試樣損失小，機台成本較低，所需樣品量小於10 ml之優點，對於熱敏感的細胞懸浮液，可選配低溫型溫度控制裝置，將入料、壓力產生器以及出料皆納入溫度控制系統，以提高細胞萃取物質之蛋白質生理活性及破壁效率。

化妝品 Cosmetics

對於愈來愈趨精緻且高單價之保養品，皆需能做到穩定以及效用兼具的特性，在這兩大要求下，Impact mixer 作為一個理想的均質分散工具，對於新一代的化妝品所要求的控制釋放特性，以及進入皮膚深層的效果，逐漸為研發單位所樂於應用。

傳統的保養品乳化液，因乳化均質方法不佳，液滴粒徑過大，無法兼顧滋潤與清爽的特性，選擇滋潤的配方則親油性成分多(W/O)，使用後會有黏膩感；但若選擇清爽性配方(O/W)，對待在冷氣房或秋冬季節時，或乾燥型肌膚又不夠滋潤，因而傳統上乳液須隨使用環境，肌膚狀況選用不同屬性產品。藉由Impact  Mixer可以創造許多複雜的乳化配方，不在只是傳統滋潤型油包水(W/O)或清爽型水包油(O/W)配方，甚至可近一步配成雙乳化(Double emulsion)，水包油包水(W/O/W)等系統，達成既滋潤且清爽好吸收的微乳化配方，製造高附加價值保養品。

另外在防曬(Sunscreen)配方上，其中成分二氧化鈦(TiO2)可有效散射UVB防止曬傷，氧化鋅(ZnO)可散射反射UVA防止曬黑，氧化物粉體在特定奈米尺度粒徑下，對可見光穿透率高，但可有效阻隔散射紫外光，Impact Mixer 在此應用上用於奈米分散氧化物微粒，使其粒徑分布窄化，無不純物污染的特性，適合大量生產。

傳統保養品一般皆為滋潤保溼等用途，作用目標僅及角質層即可，但對於深層保養及肌膚改善等需求，如分解抑制黑色素、促進肌膚再生、改善皺紋等需求，傳統保養品無法透過肌膚表面的親油性的表皮層及堅強的免疫系統，活性成分無法進入肌膚深層。
Impact Mixer在化妝品奈米科技中，作為重要關鍵的工具之一，用以生成奈米中空微膠囊(Nano-capsule)或微脂質(Liposome)，其中可使用表面性質與肌膚親和力佳的成分製成奈米微球，並將活性成分包覆其中，藉由改善奈米微球的表面電荷及立體障礙，避免團聚以利於通過毛細孔及細胞間隙(200~1000nm)，深入肌膚深層，將有效成分輸送到肌膚深層，發揮最大效果，其中若生成多孔形微膠囊並可長效控制釋放活性成分以減少過敏，以持續有效的改善肌膚問題。

活性成分載體  Carrier
長效控制釋放 Control Release
穩定化 Stabilizing
微乳化 Micro emulsion
散射紫外光 UV scattering

防曬乳液配方處理前	處理後

高附加價值的水包油包水(w/o/w)的微乳化配方，可以既滋潤又清爽。

藥物奈米化與製劑技術

利用Impact Mixer的特性可用以減小粒徑，控制粒徑分布等可提高藥物的溶解性，使藥物容易吸收，如許多非水溶性藥物透過奈米化，口服在胃腸中的有限時間內，研究顯示其活性成分釋出量與人體吸收量皆大幅提高。除口服藥物外，非水溶性藥物也可做成穩定的水懸濁液，進行皮下注射，研究顯示，不易滯塞血液循環系統，附圖為難溶解的葡聚糖加工範例。除直接將原料藥物粉碎加工成奈米尺度微粒外，透過微囊化技術將藥物包覆在微膠囊中製成奈米藥物的方法，即所謂奈米藥物載體研究也是近年風行的藥物載體設計方向，以奈米級的粒子作為藥物載體，其微小的粒度及顯著的表面特性為藥物傳導開創了一個嶄新的途徑。用以提高生物利用性，及增加藥物的靶向傳輸效果，透過載體的設計，並能有效控制藥物的體內半衰期。

在使用上，Impact mixer 並非僅使用Top-Down的方式來粉碎分散藥物，增加藥物溶解度，在藥物載體的設計上，近來也漸展現其特性若使用在Bottom-Up的程序中比傳統的超音波分散法或高轉速、高剪切力均質機的更多性能優勢與生產效率。實驗顯示在同樣配方W-O-W乳液中，10,000 RPM高轉速均質機處理後粒徑約900 nm，粒徑分佈廣。但Impact mixer處理後獲得粒徑分佈窄，並隨操作條件可控制粒徑在10~250 nm之間，同樣地實驗顯示經Impact mixer 處理後，試樣可以擁有明顯較佳之儲存時間而不會油水分離。

目前研究中的奈米載藥系統有多種體系，端視載體對藥物的運載能力，藥物的目標位置，載體的毒性及生物相容性，物理化學穩定性及生產成本，在此對藥物控釋系統簡單介紹。

奈米膠囊(Nano Capsule)或奈米球(Nano Sphere/ Nano particle)

奈米微囊或奈米微粒即將藥物先行分散溶解或包裹在高分子載體中，主要以聚乳酸(Poly Laticacid)、穀聚糖(Chitosan)等高分子材料為載體，用以包覆藥物適用於不同給藥途徑。口服劑型是最常見方便的方式，藉由劑型設計可控制藥物分別經不同途徑發生作用，即在胃腸道內釋放藥物，在胃腸黏膜表面釋放藥物，或透過胃腸道吸收進入血液循環後釋放藥物。其他非經腸道的給藥劑型，也可藉由Impact mixer控制粒徑，如奈米微粒經靜脈注射後首先被網狀內皮系統吸收，主要分布在肝脾肺臟，若對高分子載體進行修飾，也可使其特異性的聚集在腫瘤組織，製作抗癌藥物。附圖為高分子奈米載體實驗一例。

奈米脂質體(Liposome)

奈米脂質體是指藥物溶液被一層磷脂雙分子層包封，可作為抗腫瘤藥物的載體，靶向網狀內皮系統的藥物載體，蛋白，核酸類及抗菌藥載體，給藥途徑亦相當多元。脂質體做為載體，作為新型定向藥物控釋載體愈來越受重視，它必須將目的藥物運載並釋放到靶細胞或靶部位，才能發揮作用。由於脂質體的幾項特性，如粒徑大小，溫度、表面活性基團、電荷等條件影響下，穩定吸附到靶細胞表面，由於脂質體有跟細胞膜幾乎一樣的磷脂雙分子層，脂質體膜與細胞膜很容易相互融合，而將目的藥物釋放入靶細胞。進入體內的脂質體已〝外來物〞之姿，易於被巨噬細胞吞噬，積存於網狀內皮細胞，從而在溶酶體的作用下釋放出目的藥物。

以親水性聚乙二醇(PEG)進行表面修飾後的脂質體包覆藥物，可減少巨噬細胞(macrophage)對藥物的吞噬，提高藥物靶向性，阻礙血液蛋白與磷脂的結合，延長體內循環的時間，而其他奈米的脂質體也可用於透皮吸收等應用。

固體脂質奈米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)

是由多種類脂材料，如脂肪酸、脂肪醇及磷脂等透過Impact Mixer的高壓分散等方法形成固態脂質奈米粒，其性質穩定，製備簡單，載體材料本身沒有生物毒性，製備過程亦不需使用有機溶劑，且仍可具有緩釋作用，既能裝載親水性藥物，亦能裝載疏水性藥物。透過Impact mixer可以進行大規模生產和消毒處理。典型的方法為將脂類溶解在含界面活性劑的加熱水溶液中，先以高轉速攪拌器預分散成乳化液，在高於脂類熔點溫度下，以Impact mixer 調節控制SLN粒徑大小及分布。FDA已批准一種可將阿黴素包覆的脂質奈米粒藥物用於抗癌治療。

奈米懸液 (Nanosuspension)

越來越多新開發出來的藥物由於溶解性的關係，生物利用度低及不穩定，不能真正進入臨床應用，如果將藥物的粒徑降低到奈米尺度，即可同時增加藥物的飽和濃度及溶解速度，提高生物利用度。奈米懸液主要利用Impact mixer的高壓均質特性，將藥物製成奈米大小的懸液，此方法是製備奈米藥物顆粒最簡單及通用的方式，其製備方法簡易，首先將藥物研磨至微米尺度，利用高速攪拌的方法，使其均勻分散在含有或不含有界面活性劑溶液中，利用Impact mixer在1500 bar的高壓均質處理，獲得穩定分散之奈米懸液。其優點為可藉由Impact Mixer的相關參數來調節控制粒徑大小，其最適化粒徑大小與給藥途徑及藥物性能有關。

高分子藥物共聚 (Polymer-drug conjugate)

將藥物及高分子單體以乳化聚合法及Impact Mixer高壓分散均質的特性，使其互相交聯以製備奈米大小載藥微粒，此方法常用以增加藥物在血液循環系統中的保留時間，將藥物靶向到特定器官，或維持藥物在注射部位的持續釋放。研究顯示藥物與高分子交聯後還可能增加藥物活性，Doxorubicin與親水性高分子交聯即為一例。聚乳酸乙醇酸(PLGA)為常用共聚物，其他如使用甲基丙烯酸甲酯作乳化聚合單體形成的奈米膠囊，用於疫苗(Vaccine)及抗原(Antigen)的載體，所形成的奈米膠囊能增加免疫反應。

控釋乳液 (Emulsion)

將兩種互不相溶的液相在乳化劑存在的條件下，利用Impact Mixer所提供的高剪切力進行乳化，製備成粒徑50~500nm的非均相分散系統，在適宜的配方條件下可以保護多脢類、蛋白類藥物不受胃腸消化破壞，利於藥物進入淋巴系統，傳輸到特定部位。200nm微乳系統還可製成穩定性高，生物利用性好的經皮吸收，口服或注射劑型。

 

可印電子元件

對於可印材料的研發，材料開發商常常需受制於噴印設備及噴墨頭的保固限制，因而無法針對噴印特性來最適化材料配方的調製，而影響產品推出的時間及客戶驗證的程序。若無法在送交客戶驗證時，即完成配方最適化，通常不易獲得客戶冒著噴墨頭阻塞及保固風險而配合採用或先期測試，並且市面常見的商用型噴墨設備，業以對認證過的油墨做過噴印驅動條件最適化，其中之噴印驅動條件已經固定，同樣的條件並不易適用在其他未認證油墨，更遑論用於其他可印材料的研究。

本公司推出之實驗型噴墨設備在此時即可充分發揮其功能，其噴墨頭的選擇可事先針對主要的材料開發標的而決定，設備內建的噴墨驅動電路波型控制，可提供使用者利用驅動電路的設定以匹配可印材料的特性來最適化噴墨結果。此外，本機提供一般商用型噴印設備未裝置的觀墨檢測裝置，可觀察分析墨滴成型過程中的變化，用以最適化基本的噴墨條件。對於可印材料的研發，免於研究初期投入或閒置昂貴的製程設備，使用者可先行以此平台做材料驗證及製程開發，本設備可適用於Inks, MEMS, Micro lens, OLED, PLED, Color Filter, RFID, Printed electronics, Bio chips, Insulator, OTFT, Solar cell的研究及開發。

噴印油墨

以常用的YMCK四色的噴印油墨開發為例，由於噴墨頭的孔徑隨著解析度的增加而愈趨微小，為避免墨水中的顆粒過大堵塞噴嘴，噴墨頭供應商常直接限制用戶只能使用認證過的油墨，才能獲得噴墨頭的使用保固。油墨開發商可利用本公司之高壓分散技術，來奈米化均質化油墨中之顏料粒徑，經驗上常見的顏料粒徑約需控制在在90 nm左右，以獲得較佳之色度，穩定懸浮及流動性。

此外，油墨配方雖已大體完成，但潛力客戶仍然不易冒著保固及噴墨頭阻塞風險而冒然採用，縱使排除困難說服用戶同意使用，但受限於噴墨驅動條件已經固定，實機上線測試油墨及配方的最適化將曠日費時。